ANTIHISTAMIN DAN SENYAWA TURUNANNYA

ANTIHISTAMIN

HISTAMIN

Histamin adalah senyawa normal yang ada dalam jaringan tubuh, yaitu pada jaringan sel mast dan peredaran basofil, yang berperan terhadap berbagai proses fisiologis penting. Histamin dikeluarkan dari tempat pengikatan ion pada kompleks heparin-proteindalam sel mast, sebagai hasil reaksi antigen-antibodi, bila ada rangsangan senyawa alergen. Senyawa alergen dapat berupa spora, debu rumah, sinar ultra-violet, cuaca, racun, tripsin, dan enzim proteolitik lain, detergen, zat warna,obat, makanan dan beberapa turunan amin. Histamin cepat dimetabolisis melalui reaksi oksidasi, N-metilasi dan asetilasi.

MEKANISME KERJA

Histamin dapat menimbulkan efek bila berinteraksi dengan reseptor histaminergik, yaitu reseptor H1, H2 dan H3. Interaksi histamin dengan reseptor H1 menyebabkan kotraksi otot polos usus dan bronki, yang dihubungkan dengan peningkatan cGMP dalam sel. Interaksi dengan reseptor H1 juga menyebabkan vasodilatasi arteri sehingga permeabel yterhadap cairan dan plasma protein yang menyebabkan sembab, pruritik, dermatitis dan urtikaria. Efek diblok antagonis-H1. Interaksi histamin dengan reseptor H2 dapat meningkatkan sekresi asam lambung dan kecepatan kerja jantung. Produksi asam lambung disebabkan penurunan cGMP dslam sel dan peniangkatan cAMP. Peningkatan sekresi asam lambung dapat menyebabkan tukak lambung. Efek ini diblok oleh antagonis-H2. Reseptor H3 adalah histamin yang baru ditemukan pada tahun 1987 oleh Arrang dkk, terletak pada ujung saraf jaringan otak dan jaringan perifer, yang mengontrol sintesis dan pelepasan histamin, mediator alergi dan peradangan. Efek ini diblok oleh antagonis-H3.

ANTIHISTAMIN

Antihistamin adalah obat yang dapat mengurangi dan menghilangkan kerja histamin dalam tubuh melalui mekanisme penghambatan bersaing pada sisi reseptor H1, H2 dan H3. Efek antihistamin bukan suatu reaksi antigen-antibodi karena tidak dapat menetralkan atau mengubah efek histamin yang sudah terjadi. Antihistamin pada umunya tidak dapat mencegah produksi hitamin. Antihistamin bekerja terutama menghambat dengan cara bersaing interaksi histamin dengan reseptor khas.

Berdasarkan hambatan pada reseptor khas, antihistamin dibagi menjadi tiga kelompok, yaitu :

a.       Antagonis-H1, terutama digunakan untuk pengobatan gejala-gejala akibat reaksi alergi

b.      Antagonis-H2, digunakan untuk mengurangi sekresi asam lambung pada pengobatan penderita tukak lambung

c.       Antagonis-H3, sampai sekarang belum digunakan untuk pengobatan. Masih dalam penelitian lebih lanjut dan kemungkinan berguna dalam pengaturan sistem kardiovaskular, pengobatan alergi dan kelainan mental.

ANTAGONIS-H1

Antagonis-H1 sering juga disebut antihistamin klasik atau antihistamin-H1, adalah senyawa yang dalam kadar rendah dapat menghambat secara bersaing kerja histamin pada jaringan yang mengandung reseptorH1. Pada dunia kesehatan digunakan untuk mengurangi gejala alergi karena musim atau cuaca, misalnya radang selaput lendir hidung, bersin, gatal pada mata, hidung dan tenggorokan dan gejala alergi pada kulit, seperti pruritik, urtikaria, ekzem dan dermatitis. Selain itu antagonis-H1 juga digunakan sebagai antiemetik, antimabuk, anti-Parkinson, antibatuk, sedatif, antipsikotik, dan anestesi lokal. Antagonis-H1 kurang efektif untuk pengobatan asma bronkial dan syok anafilaksis. Kelompok ini menimbulkan fek potensiasi dengan alkohol dan obat penekan sistem saraf pusat lain. Efek samping antagonis-H1 antara lain mengantuk, kelemahan otot, gangguan koordinasi pada waktu tidur, gelisah, tremor, iritasi, kejang dan sakit kepala.

Hubungan struktur dan aktivitas antagonis-H1

Antihistamin yang memblok reseptor H1 secara umum mempunyai struktur sebagai berikut :

Ar                         R

X-CH2CH2N

Ar'                        R'

Ar : gugus aril, termasuk fenil, fenil tersubstitusi dan heteroaril

Ar' : gugus aril kedua

R dan R' : gugus alkil

X : gugus isosterik seperti O, N dan CH

X : O, adalah turunan aminoalkil eter, senyawa menimbulkan efek sedasi         yang besar

X : N, adalah turunan etilendiamin, senyawa lebih aktif tetapi juga lebih toksik

X: CH, adalah turunan alkilamin, senyawa kurang aktif tetapi toksisitas lebih rendah

Secara umum, antagonis-H1 digunakan dalam bentuk garam-garam HCl, sitrat, fumarat, fosfat, suksinat, tartrat dan maleat, untuk meningkatkan kelarutan dalam air.

Berdasarkan struktur kimianya antagonis-H1 dibagi menjadi enam kelompok yaitu turunan eter aminoalkil, turunan etilendiamin, turunan alkilamin, turunan piperazin, turunan fenotiazin dan turunan lain-lain. Namun dalam artikel ini, penulis hanya akan membahas 3 kelompok antagonis-H1 saja.

TURUNAN ETER AMINOALKIL ( KOLAMIN)

Struktur umum : Ar(Ar-CH2)CH-O-CH2-CH2-N(CH3)2

Hubungan struktur dan aktivitas

1.      Pemasukan gugus Cl, Br dan OCH3 pada posisi para cincin aromatik akan meningkatkan aktivitas dan menurunkan efek samping

2.      Pemasukan gugus CH3 pada posisi para cincin aromatik juga meningkatkan aktivitas tetapi pemasukan pada posisi orto akan menghilangkan efek antagonis-H1 dan meningkatkan aktivitas antikolinergik.

3.      Senyawa turunan eter aminoalkil mempunyai aktivitas antikolinergik yang cukup bermakna karena mempunyai struktur mirip dengan eter aminoalkohol, suatu senyawa pemblok kolinergik.

Turunan eter aminoalkil yang pertama kali digunakan sebagai antagonis-H1 adalah difenhidramin. Efek samping umum turunan eter aminoalkil adalah mengantuk. Efek samping pada saluran cerna relatif rendah

Contoh : difenhidramin HCl, dimenhidrinat, karbinoksamin maleat, klorfenoksamin HCl, klemastatin fumarat dan piprinhidrinat.

TURUNAN  ETILENDIAMIN

Struktur umum : Ar(Ar')N-CH2-CH2-N(CH3)2

Merupakan antagonis-H1 dengan keefektifan yang cukup tinggi meskipun efek penekan sistem saraf pusat dan iritasi lambung cukup besar.

Fenbenzamin (mepiramin) merupakan antagonis-H1 turunan etilendiamin yang pertama kali digunakan dalam klinik.

Contoh : tripenelamin HCl, antazolin HCl, mebhidrolin nafadisilat dan bamifin HCl (Soventol)

TURUNAN ALKILAMIN (PROPILAMIN)

Struktur umum : Ar(Ar')CH-CH2-CH2-N(CH3)2

Turunan alkilamin merupakan antihistamin dengan indeks terapetik (batas keamanan) cukup besar dengan efek samping dan toksisitas yang relatif rendah.

Contoh : feniramin maleat, bromfeniramin maleat, klorfeniramin maleat, deksklorfeniramin maleat dan triprolidin HCl.

DAFTAR PUSTAKA

1.      Cocabo SC, Kin PT, and Oo-Koh J, Eds IIMS, Vol. 24, No. 2, : MIMS Indonesia, 1995.

2.      Delgado JN, and Remers AW, eds. Wilson and Gisvold Textbook of Organic Medicinal and Pharmaceutical Chemistry, third ed., Philadelphia, Toronto : J.B. Lippincott Company, 1991.

3.      Foye WO, Ed. Principles of Medicinal Chemistry, third ed., Philadelphia : Lea & Febiger, 1989.

4.      Taylor JB, and Kennewell PD. Modern Medicinal Chemistry. Chicester : Ellis Horwood Limited, 1993.

5.      Dipiro JT, Talbert RL, Hayes PE, and Posey ML, Eds. Pharmacoteraphy A pathophysiologic Approach, New York, Amsterdam, London : Elsevie, 1989.

PERTANYAAN :

1. Bagaimana struktur kimia difenhidramin?

2. Bagaimana hubungan struktur dimenhidrinat dengan aktivitas nya?

3. Bagaimana struktur kimia tripelenamin?

4. Bagaimana hubungan struktur tripenelamin HCl dengan aktivitas nya?

5. Bagaimana struktur kimia dari feniramin?